<B cell development>
단계: (Early→ Late) pro-B cell → (Large→ Small) pre-B cell → immature B cell → mature B cell
1) pro-B cell
heavy chain rearrangement인 D-J, V-DJ rearrangement가 순차적으로 일어납니다.
2) Large pre-B cell
heavy chain rearrangement가 일어나 heavy chain이 발현되면, 온전한 immunoglobulin을 형성하기 위해 임시적인 light chain의 surrogate와 결합하여 pre-B cell receptor를 형성합니다.
이 pre-B cell receptor를 통해 heavy chain의 발현이 성공적인지 확인하여 완성할 수 있고, 이 때 단백질 발현이 많이 일어나기 때문에 세포 크기가 커져 large pre-B cell이라고 합니다.
3) Small pre-B cell
Heavy chain의 발현이 확인되면 다시 light chain의 V-J rearrangement가 일어납니다.
4) immature B cell
Gene rearrangement가 완료되면 세포 표면에 lgM 형태로 일차적으로 발현됩니다.
이후 negative selection을 통해 mature B cell이 되어 secondary lymphoid organ으로 이주합니다.
5) mature B cell
Heavy chain에 constrant region의 isotype만 다른 lgM과 lgD가 모두 표면에 발현됩니다.
<Large pre-B cell>
1) pre-B cell receptor: heavy chain 생성 확인
→ pre-B cell receptor는 signal domain을 갖지 않아 lgα, lgβ가 lymphocyte 표면에 발현되어 신호를 전달합니다.
2) 신호전달
→ surrogate light chain은 VpreB와 λ5로 구성되는데, 세포 표면에 pre-B cell receptor가 발현되면 VpreB와 λ5의 amino-terminal tail가 cross-linking되어 dimerization이 일어나고, lgα, lgβ의 신호가 전달됩니다.
3) Allelic exclusion
→ 모든 세포는 B cell receptor gene을 두 개의 대립유전자로 보유합니다. 그러나 B cell의 표면에는 하나의 대립유전자에 의해 B cell receptor가 발현되어 하나의 specificity를 갖습니다. 이러한 현상을 allelic exclusion이라고 합니다.
<lmmature B cell>
1) Negative selection
immature B cell에서 발현되는 IgM은 수없이 많은 형태로 존재해, 이 중 골수의 self antigen과 반응하는 것을 제거하는 negative selection이 일어납니다. 이를 central tolerance라고 합니다.
1-1 No self reaction
Self antigen과 전혀 반응하지 않는 immature B cell은 골수에서 이주하여 lgM과 lgD가 모두 분포하는 mature B cell이 됩니다.
1-2 Multivalent self antigen
세포 표면에 존재하며 B cell과 결합하기 쉬운 multivalent self antigen에 반응하는 immature B cell은 clonal deletion apoptosis에 의해 제거되거나 repeated rearrangement를 통해 light chain의 형태를 변형합니다.
1-3 Soluble self antigen
Soluble self antigen의 경우 cross linking이 쉽게 일어나고 항원성이 강해, 이에 결합하는 B cell의 경우 반응이 잘 일어나지 않는 anergic B cell의 형태로 변형되어 이주하고, 표면에 lgM보다 lgD가 많은 특징이 있습니다.
1-4 Low-affinity non-cross linking antigen
Self antigen 중 B cell과 결합은 하지만 affinity도 낮고 cross linking도 일어나지 않아 반응이 미약할 경우, 이와 결합하는 immature B cell들은 단순히 그 항원에 대하여 반응을 안하는 clonally ignorant 상태로 mature B cell이 됩니다.
<Mature B cells>
1) Negative selection
골수에는 특징저긴 세포들만 존재하기 때문에, immature B cell은 secondary lymphoid organ으로 이주한 후 다시 한번 negative selection을 통해 self tolerance를 갖게 됩니다.
이때 형성하는 내성을 골수에서의 central tolerance와 구분해 peripheral tolerance라고 합니다.
Peripheral tolerance는 central tolerance와 유사하게, self reaction이 없을 경우 정상적으로 mature B cell로 성숙하고,
low-affinity non-cross linking antigen과 반응하면 clonally ignorant한 상태로 성숙합니다.
그 외 multivalent self antigen이나 soluble self antigen과 반응시 apoptosis릁 통해 제거됩니다.
1-2) Spleen의 B cell-follicle
Spleen 내 B-cell follicle의 follicular dendritic cell은 표면에 BAFF를 가져, transitional B cell(T1)의 BAFF-R이 결합해 T2 형태로 변합니다. 이후 follicle 내에서 lgD와 CD21을 갖는 follicular B cell로 성숙하거나, marginal zone으로 이주해 marginal zone B cell이 됩니다.
반면에 B-cell follicle로 진입하지 못한 transitional B cell은 anergic B cell 혹은 T1의 형태로 apoptosis로 제거됩니다. 이러한 과정은 B cell pool의 일정한 숫잘를 유지하는 homeostasis를 유지합니다.
<B-1 cells와 B-2 cells>
1) B-1 cells의 특징
- Fetus때부터 존재해 다양성이 제한적입니다.
- 호흡기나 peritoneum, pleura와 같은 체강에 존재하고, 따라서 BAFF나 IL-7에 의존하지 않습니다.
- 지속적으로 spontaneous하게 lgM을 생산하고, self renewal을 거칩니다.
- 주로 carbohydrate antigen에 특이적인 항체를 생산합니다.
- T cell의 도움을 필요로 하지 않고, somatic hypermutation이나 memory development도 거의 일어나지 않습니다.
2) B-2 cells의 특징
- 공통적으로 출생 이후 형성되고, 성숙 과정에 BAFF와 lL-7에 의존합니다.
- Follicular B cell은 marginal zone B cell에 비해 extensive한 rearrangement를 가져 다양성이 높습니다.
- Follicular B cell은 secondary lymphoid organ 전반에 존재하지만, marginal zone은 spleen에만 존재해 marginal zone B cell 역시 spleen에만 분포합니다.
- Follicular B cell은 지속적으로 교체되지만, margianl zone B cell은 long-lived합니다.
- 공통적으로 resting state에서 spontaneous immunoglobulin 생산은 낮습니다.
- Follicular B cell은 주로 protein antigen에 반응해 lgG를 생산하고, marginal zone B cell은 pneumococcal pneumonia와 같은 carbohydrate antigen에 반응해 lgM을 생산합니다.
- Follicular B cell은 T cell의 도움이 필요한 반면, marginal zone B cell은 주로 반복적인 carbohydrate antigen에 반응해 도움 없이도 활성화 가능합니다.
- Somatic hypermutation과 memory development는 주로 follicular B cell에서 일어납니다.