오늘 이 글에서 기록할 내용은 제목에서 나와 있다시피 다음과 같습니다.
''TCR의 특징", "TCR과 Fab fragment의 공통점과 차이점",
"MHC class l, MHC class 2의 특징과 발현 및 구조적 형태"
1. TCR(T세포 수용체)
- 항상 membrane bound 형태로 존재합니다.
- T cell에 intracellular signaling을 전달해서 활성화시키는 역할을 합니다.
- 주조직적합항원(MHC)에 얹혀진 짧은 peptide fragment를 인식합니다.
- MHC molecule은 host cell의 표면에 있는 것으로 세포 내부에서 만들어져 내부 항원을 인지하는 역할을 합니다.
2. TCR과 Fab fragment의 공통점과 차이점
1> 공통점
- TCR a:B heterodimer는 immunoglobulin의 Fab fragment와 유사한 구조를 가집니다.
- antigen binding site가 하나 존재하고 variable region과 constant region이 존재하는 것이 유사합니다.
2> 차이점
- TCR의 constant region의 Ca domain은 반 정도는 B sheet을 이루고 있지만 나머지는 좀 더 loosely packing된 structure입니다. 반면 lg like domain은 B sheet 두개가 sandwich된 형태입니다.
- TCR domain의 interaction은 carbohydrates의 glycosylation을 통해 hydrogen bond의 도움을 받습니다.
- TCR은 4개의 hypervariability region을 가집니다. 반면 항체는 3개의 hypervariability region을 가집니다.
또한 TCR은 항체의 Fab fragment와 다르게 counterpart가 없는 extra-hypervariability region이 있습니다.
3. MHC class l과 MHC class ll molecule
1> MHC class1의 구조
-> MHC class l의 a1과 a2가 peptide-binding cleft를 형성합니다.
ex> HLA2
a1과 a2: peptide-binding cleft를 형성합니다.
a3와 B2- microglobulin: structural component 역할에 가깝습니다.
peptide binding cleft가 a helix와 B sheet를 통해 형성됩니다.
a1, a2, a3가 transmembrane 형태까지 존재하며 B2-microglobulin이 noncovalent하게 association됩니다.
2> MHC class ll의 구조
- 전반적으로 MHC class l과 비슷한 구조를 가집니다.
- peptide binding cleft가 마찬가지로 형성되는데 이 경우에는 두 개의 서로 다른 chain에 의해 형성됩니다.
- peptide binding cleft도 조금의 구조적 차이를 가지지만 a helix와 B sheet를 통해 형성됩니다.
MHC class ll bound peptide는 묻혀 있지 않고 길이가 상당히 길게 존재할 수 있습니다.
MHC class1은 얹혀져 있는 peptide의 끝자락이 묻혀져 있고 길이가 restriction이 확실하게 됩니다.
이때 TCR은 MHC class l,ll 모두에서 MHC에도 binding하고 peptide에도 binding합니다!!
이때 peptide는 a helix 사이에 샌드위치 된 형태로 binding하는데, 세부적으로는 다음과 같습니다.
- MHC class l: 끝이 buried 되고 조금 더 짧은 8~10개 정도의 peptide가 붙습니다.
- MHC class ll: side chain의 interaction을 통해 훨씬 긴 길이의 peptide가 binding할 수 있습니다.
이렇게 MHC에 binding된 peptide는 상당히 stable한 구조입니다.
추가적으로 세포 표면에 발현되는 MHC molecule은 free한 형태로 있지 않고 거의 peptide와 complex를 이뤄 제시합니다.이를 통해 High affinity로 MHC와 peptide의 binding이 일어나고 세포 표면에서 그대로 유지합니다.
3> MHC class l molecule
a. 비교적 짧은 peptide인 8~10개의 amino acid에 binding합니다. 이때 끝에 있는 binding이 가장 강력한 binding입니다.
b. tyrosine residue를 포함하는 고정된 amino acid를 발현하는데 이 residue들이 peptide를 hydrogen bond를 통해서 잘 잡아주는 역할을 합니다.
4> MHC class ll molecule
a. 길이가 정해져 있지 안지만 보통 13개의 amino acid거나 훨씬 길 수 있습니다.
b. 세포 내에서 peptide가 얹히기 전에 잠깐 invariant chain을 얹는 과정이 있는데 이 invariant chain은 굉장히 긴 protein이어서 길이의 limit를 알 수 없는 것입니다.
c. backbone을 따라서 있는 side chain의 interaction이 중요한데 이 interaction에서도 hydrogen bond가 주요 force입니다.
5> MHC class l과 class ll의 발현
- CDR3 loop: TCR에서 가장 다양한 sequence를 가지는데 peptide center를 보통 인식합니다.
- CDR1이나 CDR2 loop: MHC에 contact합니다.
- Peptide binding은 구조변화를 가져와 ‘induced fit’을 일으키며 ‘TCR, MHC, peptide’가 tight하게 binding 하는 형태를 만들게 합니다.
6> CD4와 CD8 molecule -> MHC와 interaction하는 co-receptor로 작용합니다.
CD8 positive cell: cytotoxic T cell, MHC class l와 binding합니다.
CD4 positive cell: helper T cell, MHC class ll와 직접 binding합니다.
4> MHC class l과 class ll의 세포별 발현량의 차이
- MHC class l
모든 세포에서 세포가 감염되었을 때, 특히 virus에 감염되었을 때 항원을 cytotoxic T cell에 제시하는 역할을 하는데 이렇게 활성화된 T cell은 감염된 세포를 죽입니다.
거의 모든 핵이 있는 세포들은 MHC class l을 발현하는데 그 중 hematopoietic cell이 가장 높은 수준의 발현을 보입니다.
그런데 예외가 있습니다.
nonnucleated cell같은 경우 MHC class l을 발현하지 않는데 대표적으로 RBC가 있습니다.
- MHC class ll
B cell, macrophage, dendritic cell, thymus, epithelial cell 처럼 소위 말하는 professional antigen presenting cell들이 발현을 높게합니다.
왜냐면 MHC class ll의 역할이 helper T cell을 활성화시켜서 다른 immune effector cell들의 기능을 도와주는 역할을 하기 때문입니다!