Human MHC=HLA(human leukocyte antigen)
- Class l: HLA-A, HLA-B, HLA-C
- Class ll: HLA-DR, HLA-DP ,HLA-DQ
Class l의 HLA-A,B,C는 heavy chain 1개씩으로 이루어져 있지만, Class ll의 DR, DP, DQ는 α, β chain이 결합한 형태입니다.
HLA-DM과 HLA-DO도 Class ll region에 함께 존재합니다.
Class l molecule의 antigen transporter 역할을 한다고 배웠던 TAP molecule과 Proteasome의 역할을 하는 LMP molecule도 Class ll region에 위치합니다.
Class l과 Class ll region 사이에는 antigen processing 및 presentation에는 관여하지는 않지만, 다양한 면역학적 기능을 하는 유전자들이 오여 있는 Class lll region이 있습니다.
MHC의 특성: Polymorphism, Polygeny, Gene conversion
1) Polymorphism(다형성)
개인마다 차이를 나타낼 수 있는 유전적 차이(ex> ABO blood type, HLA의 여러 type들)
- HLA는 사람마다 가지고 있는 형태가 매우 다양합니다. (=highly polymorphic)
- gene의 locus들에 올 수 있는 allele(대립유전자)가 많으면 highly polymorphic입니다.
- MHC class l의 HLA-A는 2041종, HLA-B는 2668종, HLA-C는 1677종이 존재합니다.
- MHC class ll의 DR, DQ, DP는 β chain에 해당하는 B region(DRB, DQB, DPB)에 polymorphism이 집중됩니다.
- DRB>DQB>DPB 순으로 highly polymorphic, Class l이 Class ll보다 highly polymorphic합니다.
- 전형적인 Class l, ll molecule은 아니지만, 마찬가지로 항원 제공 기능을 하는 걸로 밝혀진 molecule들을 MHC class lb molecule이라고 합니다. 예로 HLA-E/F/G, MICA, MICB 등이 있습니다.
2) Polygeny
Polymorphism이 대립유전자의 다양성을 의미했다면, Polygeny는 동시에 발현되는 분자의 개수 측면에서의 다양성을 의미합니다. 사람의 MHC는 polimorphism과 polygeny를 동시에 갖기 때문에 유전적 다양성이 매우 높습니다.
3) gene conversion
앞에 나온 polymerphsim 및 polygeny와 달리 유전자가 복제, 전달되는 과정에서 일어나는 mutation을 통해서도 유전적 다양성을 확보할 수 있습니다.
- SNP(single nucleotide polymerphism): nucleotide가 서로 바뀌는 mutation
- Gene conversion: 유전자 단위에서 부위가 서로 뒤바뀌는 mutation
이러한 mutation(SNP, gene conversion)역시 HLA의 polymorphism에 기여합니다.
4) polymorphism의 기능적 의미
MHC class l, class ll molecule은 peptide를 presenting하는 기능을 갖습니다.
ex1> MHC l molecule의 peptide 결합부위인 α1, α2, 그리고 MHC ll molecule의 β chain에서도 peptide 결합부위인 β1의 다형성이 더 높습니다.
Ex2> MHC class ll의 DR, DQ, DP는 β chain에 해당하는 B region(DRB,DQB, DPB)에 polymeorphism이 집중되어 있습니다.
이는 개개인이 가지고 있는 HLA type이 특정 peptide와 결합할 때 나타나는 특성이 서로 다르다는 것을 의미합니다.
MHC restriction
T-cell은 자신의 MHC에 국한된 반응을 하는데, 이를 MHC restriction이라고 합니다.
T cell은 MHC 그리고 peptide와 모두 binding하여 dual specificity를 가집니다.
그러므로 TCR이 epitope을 인식하기 위한 조건은 다음과 같습니다.
1) TCR이 특이성을 갖는 항원이 제시되어야 합니다.
2) T cell과 같은 개체의 MHC(self-MHC)가 epitope를 제시해야 합니다.(MHC restriction)
MHC restriction에 해당되지 않는 예외들
1) Alloreactive T-cell(Alloresponse)
T-cell 중에도 자신의 MHC가 아닌 non-self MHC를 인식하는 T-cell들이 있는데, 이를 Alloreactive T-cell이라고 합니다.
Alloresponse의 예시로 장기 이식 거부 반응이 있는데 과정을 살펴봅시다.
1. A의 장기를 B에게 이식(transplantation)
2. B의 T-cell이 A(기증자) 장기의 HLA molecule 인식
3. 다른 HLA라는 것을 인식하여 공격(거부반응)
이 상황에서 A의 HLA molecule(non-self MHC)을 인식한 B의 T-cell이 Alloreactive T-cell에 해당하고, A의 HLA molecule은 alloantigen(동종항원)에 해당하는데 이는 같은 종이지만 타인으로부터 유래한 항원을 말합니다.
2) Superantigen: 전형적인 antigen은 아니지만, toxin으로 작용하여 면역반응을 일으키는 antigen
Bacteria나 Virus에서 나온 산물이 우연히 MHC class ll molecule과 TCR에 동시에 결합하면 receptor-ligand처럼 clustering되어 TCR이 인식한 것처럼 됩니다.
이때 TCR이 비특이적으로 activation되어 cytokine secretion을 하거나, shock에 빠지는 등 광범위한 반응을 통해 심각한 질병으로 이어질 수 있습니다.
Generation of ligands for unconventional T-cell subsets
MHC Class l gene family에 포함되어 있지만 unconventional T cell(ex> γ:δ T cell, CD8 α:α, NKT cell)과 NK cell을 자극할 수 있는 ligand들을 Class 1b molecule이라고 합니다.
1> MHC encoded Class 1b molecule
HLA-C: MHC class l이지만 사실 다른 기능도 동반합니다. 전형적인 TCR뿐 아니라 NK cell의 KIR에도 작용하여 inhibition하거나 activation합니다.
HLA-E: NK cell의 NKG2A/C에 작용→ NKG2C는 NK cell 활성화, NKG2A는 억제
HLA-G: NK cell의 LILRB1에 작용→ 모체의 물질에 의해 태아에서 거부반응이 일어나지 않도록 면역반응을 조절
MIC-A/B: NK cell의 NKG2D에 작용→ NK cell과 γ:δ T cell, CD8 T cell을 비특이적으로 활성화
(NK cell의 활성화 수용체인 NKG2D의 리간드로, cellular stress에 의해 유도됩니다.)
2> Non-MHC encoded Class 1b molecule
MHC region에 encoding되어있지 않고, 다른 염색체에 흩어져 존재하는 Non-MHC encoded Class 1b molecule도 존재합니다.
ULBP:NK cell의 NKG2D에 작용→ NK cell활성화
FcRn(Fc receptor n): Fc(lgG)에 결합→ 엄마의 maternal lgG가 이 receptor를 통해 아이한테 전달됨
EPCR(endothelial cell protein C R): γ:δ T cell을 자극
대부분 제시되는 항원은 peptide이지만, lipid/glycolipid, Vit B9인 경우도 있습니다.
MR1: Vitamin B9을 제시
CD1: Lipid/Glycolipid를 제시→ α:β T cell에 작용하여 T cell 활성화
(ex> CD1c molecule: MPM(lipid 일종)을 제시→ NKT cell 활성화)