<Antigen recognition by T cell>
T cell의 항원 인식 부분은 peptide:MHC complex와 접속하여 인식합니다.
인식 부위에는 CDR1, CDR2, CDR3 region이 있는데 α, β chain의 CDR3 region이 항원을 인식하는데 가장 중요합니다.
T cell receptor(TCR)의 ligand는 peptide: MHC molecule입니다.
CD4 T cell은 MHC class ll와 결합하고 CD8 T cell은 MHC class l과 결합합니다.
CD4와 CD8 molecule은 MHC molecule과 결합함으로써 MHC molecule과 TCR의 결합을 더 강화하는 역할을 합니다.
따라서 이들 CD4와 CD8 molecule을 co-receptor라고 합니다.
항원 제공에서 중요한 건 “T cell은 어떻게 세포 내의 물질을 인식하는가?”입니다.
기본적으로 세포 내는 cytosol과 vesicular compartment로 나누어서 두가지로 분류가 될 수 있습니다.
Cytosol에 있는 pathogen은 degradation 후, MHC class l에 peptide가 binding된 후 CD8 T cell에 제공됩니다.
CD8 T cell은 effector로써 target cell을 killing하는 역할을 합니다.
Intravesicular pathogen, extracellular pathogen/toxin이 세포 안쪽으로 합입 되어서 endocytic vesicle로 들어오는 경우, MHC class ll molecule에 결합되고 CD4 T cell에 제공됩니다.
CD4 T cell은 macrophage를 활성화 시켜 intravesicular bacteria, parasite를 더 잘 죽일 수 있도록 하거나, B cell을 활성화시켜 항체를 생산해서 extracellular bacteria/toxin을 더 잘 제거할 수 있도록 도와주는 역할을 합니다.
예외> Presentation of cellular antigens by MHC class ll molecule
→ Cellular antigen들이 특수한 상황에서는 MHC class l molecule에 의해 presentation되지 않고 self- antigen들이 MHC class ll molecule로 presentation되는 경우들이 있습니다.
<MHC Class l molecule antigen presenting>
Cytosolic pathogen이 MHC class l molecule에 의해 presentation 되는 첫 번째 단계는, ubiquitination된 cytosol의 단백질이 proteasome에 의해서 peptide fragment로 잘게 잘리는 것입니다. Proteasome은 a, B unit 2개로 이루어진 20S와 19S 2개가 모여서 형성합니다.
다음 단계로, cytosolic peptide가 MHC class l molecule과 결합하기 위해선 endoplasmic reticulum(ER)로 transport되야 합니다. ER로 peptide가 pumping 되는 데 관여하는 물질을 TAP(transporter associated with antigen processing complex)라 합니다.
Peptide가 어떻게 MHC class 1 molecule과 결합을을 하는지에 대해 살펴보겠습니다.
제일 먼저, ER에서는 β-2 microglobulin(β2m)과 MHC class l molecule이 결합을 해야합니다.
결합 전, MHC class l molecule을 안정되게 유지하는 chaperone 역할을 하는 물질을 calnexin이라고 합니다.
이 calnexin이 β2m과 MHC class l molecule이 결합을 하게 하고 결합 후에는 dissociation됩니다.
β2m과 MHC class l molecule이 결합된 상태에서는 calreticulin과 ERp57, tapasin이 MHC class l molecule을 둘러싸서 peptide 결합이 용이하게 일어날 수 있도록 도와줍니다.
Tapsin이 TAP 근처로 MHC class l molecule을 끌고 오는 역할을 합니다.
Endoplasmic reticulum으로 들어온 peptide는 ERAAP이라는 ER에 있는 enzyme에 의해서 더 trimming되어서 정교한 peptide 형태를 띠게 됩니다.
이 peptide가 MHC class l molecule와 정상적으로 결합을 하게 되면 주변의 calreticulin, ERp57, tapasin이 분리가 되고 golgi complex로 가서 cell surface로 제시되게 됩니다.
<MHC class ll molecule Antigen Presenting>
MHC class ll molecule은 antigen processing을 하기 전에(즉, peptide와 결합하기 전에) 독특한 단계가 존재합니다.
Endoplasmic reticulum에서 MHC class ll molecule은 invariant chain complex(li)을 가지고 있습니다.
MHC class l molecule 같은 경우에는 ER에서 peptide binding이 일어나지만, MHC class ll molecule은 이 invariant chain이 peptide binding 부위를 막고 있어 결합이 일어나지 않습니다.
Invariant chain이 fragmentation 되면서 CLIP(class ll associated invariant chain peptide)을 가진 채로 endosome으로 이동하게 되는데 사실은 invariant chain의 clavage는 acidic endosome에서 일어납니다.
ER에서는 invarant chain이 있고, MllC complex에 가면 invariant chain이 CLIP만 남기고 분해가 됩니다.
이러한 CLIP만 남은 상태에서 late endosomal compartement와 endosome에서 파괴된 peptide들이 fusion되면, CLIP를 제거하고 외부에서 들어온 peptide와 MHC class ll molecule가 결합을 합니다.
이 때, CLIP를 제거하고 외부의 peptide가 결합하도록 작용하는 물질을 HLA-DM이라고 합니다.
즉, HLA-DM은 endosome에서 작용하는 물질입니다.
HLA-DM이 HLA class ll(=MHC class ll molecule)의 DR molecule(=MHC class ll cell surface receptor)에서 CLIP를 제거하고 peptide를 결합하게 합니다.
이후에도 계속 HLA-DM이 남아 있으면 peptide 결합이 불안정하기 때문에 HLA class ll molecule과 유사한 구조를 갖는 HLA-DO가 compeptitive하게 HLA-DM과 결합함으로써 MHC class ll molecule과 HLA-DM을 분리합니다.
그러면, HLA-DR에 peptide가 정상적으로 잘 결합해 있게 됩니다.
앞서, MHC class ll molecule은 주로 dendritic cell, B cell, macrophage와 같은 professional한 항원제공세포에서 많이 발현되고 CD4 T cell을 activation시키는 역할을 합니다.
Pathogen이 없는 상황, 즉 immature dendritic cell에서는 MARCH-1 molecule(E3 ligase)이 발현되어서 MHC class ll molecule을 ubiquitination시킵니다.
이 ubiquitination된 MHC class ll molecule을 degradation시킴으로써 세포 표면으로의 발현을 극돌고 감소시킵니다.
이러한 기전은 Pathogen이 없는 상황에서는 MHC class ll molecule에 의해 presentation 되는 것이 self-antigen일 가능성이 높기 때문에 그런 부분들을 극도로 억제해서 자가면역성 질환이 생기지 않도록 합니다.