<Helper T cell의 5가지 subset(TH1,TH2,TH17, TFH,TREG) 기능>
1> TH1
- 분비하는 cytokine: IFN-γ를 주로 분비합니다.
- microbes targeted: virus, protozoa, microbacteria와 같은 intracellular pathogen을 제거하는데 도움을 줍니다.
- Target cell→ macrophage
macrophage가 peptide:MHC complex를 통해 제시한 bacterial antigen을 TH 1이 인식하면 IFN-γ을 분비하여 macrophage를 더욱 activation 시켜 강력한 살균작용을 통해 효율적으로 intracellular pathogen을 제거할 수 있습니다.
2> TH2
- 분비하는 cytokine: IL-4, IL-5, IL-13
- microbes targeted: Helminth(기생충)
- target cell: eosinophil, mast cell, basophil을 활성화합니다.
- type 2 response: TH2에 의한 면역반응을 type 2 response라고 합니다. B cell이 class swithching을 통해 lgE를 생성하도록 유도합니다.
3> TH17
- 분비하는 cytokine: IL-17, IL-22
→ 위장관/호흡기/피부의 barrier epithelial cell을 활성화하여 향균 peptide 생산과정을 촉진합니다. barrier에서 미생물이 침범하는 것을 억제하는 기능을 합니다.
- microbes targeted: extracellular bacteria, fungi
- target cell: neutrophil을 활성화
- type 3 response: B cell이 class switching을 통해 IgG2, lgG3을 생성하도록 유도합니다.
4> TFH (follicular helper T cell)
- 분비하는 cytokine: IL-21
→ B cell의 survival을 돕고, 또 다른 helper T cell과 함께 다양한 B cell이 class switching을 통해 immunoglobulin을 생성하도록 합니다.
- microbes targeted: 거의 모든 종류의 pathogen
- 기능: B cell이 antibody를 생산하게 하여 거의 모든 종류의 pathogen에 대항하게 만듭니다.
- 가장 중요한 역할: B cell에 signal을 보내, lymphoid organ에서 germinal center를 형성하도록 합니다. → B cell의 affinity maturation과 isotype A switching을 촉진하여 high affinity antibody를 생산하는 plasma cell로의 분화를 유도합니다.
5>Treg (regulatory T cell)
- 기능: Treg은 T cell을 억제합니다. 즉, 항원을 제거하기 보다는 tolerance를 형성하는 등 면역을 조절하는 기능을 합니다. → 면역반응 억제 & 자가면역반응 제거
<CD4 T cell의 분화과정에 관여하는 cytokine들>
cytokine signal에 의해 naive T cell에서 각각의 subset으로 분화합니다. cytokine은 주로 APC나 innate immune cell에서 생산되며, 어떤 pathogen에 의해 주로 노출되었느냐에 따라 생산되는 cytokine의 종류가 달라집니다.
TH1: IFN-γ와 IL-12에 의해 분화가 유도됩니다.
TH2: IL-4에 의해 분화가 유도됩니다.
TH17: DC에서 생산되는 IL-6과 함께, TGF-β의 자극에 의해 TH17의 분화가 유도됩니다.
TFH: IL-6으로 교과서에는 표기되어 있으나 아직 연구 중에 있습니다.
Treg: TGF-β와 IL-2에 의해 분화가 유도됩니다.
[dual role of TGF-β in the differentiation of iTreg and TH17 cells]
TGF-β는 iTeg와 TH17 cell의 분화를 위해 공통적으로 필요한 cytokine입니다.
TGF-β가 존재하는 상태에서, iTeg와 TH17dms IL-6의 유무에 따라 상호베타적으로 분화가 조절됩니다. 이러한 상호 베타적 조절은 장내 면역에서 특히 중요합니다.
IL-6이 없을 때: IL-2와 retinoic acid(RA)에 의해 iTreg로 분화합니다.
IL-6가 있을 때: TH17로 분화합니다.
IL-6은 중요한 염증성 cytokine으로, pathogen의 유무에 따라 생산량이 조절됩니다.
Pathogen이 없을 때에는 IL-6의 생산량이 낮게 유지되어 TH17보다 iTreg으로의 분화가 더 많이 유도되어 장내 미생물에 대한 과도한 면역반응이 발생하지 않도록 면역반응을 조절합니다.
반면 pathogen에 노출되었을때에는 IL-6의 생산이 증가하여 TH17로의 분화가 유도되어 면역반응을 강화합니다.
[Cross-regulation of each other’s differentiation of CD4 T cells through the cytokines]
앞서 iTreg와 TH17의 상호베타적 분화 조절처럼, CD4 helper T cell의 subset들은 어느 한쪽으로 분화가 될 때 다른 쪽으로는 분화를 억제하여 한쪽의 면역반응을 강화하고 그 외에 불필요한 면역반응이 일어나지 않게 조절하는 cross-regulation 매커니즘이 존재합니다.
- TH2이 분비하는 cytokine인 IL-4는 여러 전사 인자를 통해 IFN-γ등 TH1과 관련된 유전자들을 억제하게 합니다.
- TH17은 IL-4(TH2가 분비하는 cytokine)와 IFN-γ(TH1이 분비하는 cytokine)에 의해 분화가 억제됩니다.
- TH1이 분비하는 cytokine인 IFN-γ 역시 여러 전사인자들을 조절하여 TH2와 관련된 유전자들의 발현을 억제하게 됩니다.
결론적으로 TH2와 TH1은 각각이 분비하는 cytokine(TH2-IL-4/TH1- IFN-γ)으로 서로의 분화를 억제하며, TH17은 두 cytokine들 모두에 의해 분화가 억제됩니다.
[immunological synapse or SMAC(supramolecular activation complex)]
기본적으로 cell 자체는 입체입니다. 따라서 세포간의 접촉면은 면의 형태를 띄게 됩니다.
이렇게 세포와 세포 사이의 접촉면을 immunological synapse 혹은 SMAC(supermolecular activation complex)라고 합니다.
세포 간의 접촉면은 중앙부분(central)의 cSMAC와 주변부분(peripheral)의 pSMAC로 구역을 구분할 수 있습니다.
cSMAC에는 TCR과 costimulatory molecule(CD4, CD28, peptide:MHC, CD8, PKC-ε)이 집중되어 있으며, pSMAC에는 integrin(adhesion molecule)과 talin(cytoskeleton molecule)이 분포하고 있습니다.
이때, pSMAC에 있는 신호전달단백질은 ICAM-1입니다.
<각cytokine의 주 target cell과 target cell에 미치는 영향>
[IL-2]
T cell: 성장과 분화
[IFN-γ]
쥐의 B cell: IgG2a 합성
Macrophage: activation, MHC class1과 2 발현 증가
[Lymphotoxin-α(LT-α, TNF-β)]
Macrophage: activation, NO 생성을 유도
[IL-4]
B cell: growth, activation, IgG1와 lgE의 class switch에 관여, MHC class2 발현 증가
T cell: growth, survival
[IL-5]
Hematopoietic cell: Eosinophil 성장과 분화
[IL-13]
Goblet cell: mucus 생성 증가
[IL-17]
Hematopoietic cell: Neutrophil recruitment 자극(간접적)
Fibroblast and epithelial cell: chemokine 분비 자극
[IL-22]
Mucosal epithelium and skin: antimicrobial peptide 생성 자극
[TGF-β]
B cell: inhibits growth, lgA의 class switch에 관여
T cell: iTreg와 TH17 분화 촉진, TH1과 TH2억제
[IL-10]
Macrophage: inflammatory cytokine 분비 억제
[IL-3]
Hematopoietic cell: Growth factor for progenitor hematopoietic cells(multi-CSF)
<intrinsic pathway 과정>
1) Programmed cell death signal이 유도되면 mitochondria가 파괴되어, 내부에 있던 cytochrome C가 세포질로 유출됩니다.
2) 유출된 Cyt C는 APAF-1(apoptotic protease activating factor 1)과 procaspase-9와 결합하여 거대한 complex를 이룹니다. 이 complex가 procaspase-3의 prodomain을 잘라 caspase-3로 activation합니다.
3) activation된 caspase-3는 caspase-activated DNase(CAD)라는 효소에 결합하여, CAD의 활성을 억제하고 있던 ICAD를 분해합니다. ICAD로부터 해방된 CAD는 핵으로 이동하여, 본래 가지고 있는 DNase의 활성을 통해 DNA를 잘라 fragmentation하게 됩니다.