<Consequences of membrane damage>
1) Mitochondrial membrane damage
- mitochondrial permeability transition pore가 형성되어 hydrogen이 intermembrane space에 존재하지 않아 ATP 합성 감소 -> 그로 인해 membrane damage 발생하고 ATP 합성이 감소가 되는 악순환이 일어납니다.
2) Plasma membrane damage
- Osmotic balance가 꺠져 ion이나 fluid balance가 깨집니다.
- Defect를 통해 cellular contents와 metabolite가 빠져나갑니다.
3) Lysosomal membrane damage
- Lysosome 파괴 -> 여러 효소들이 released 되어 활성화되어 protein, DNA 등을 분해해 necrosis가 일어나게 됩니다.
<Reversible injury(가역적 손상)>
1) Cloudy swelling: 팽창된 세포 내 organelle 들이 퍼져 있어 cloudy 하게 관찰됩니다.
2) ER: ER의 팽창, detachment of ribosome from rER, dissociation of polyribosomes
3) Mitochondria: mitochondrial swelling, mitochondrial matrix의 condensation
4) Cell membrane: bled 형성, microvilli loss, myelin figure in autophagic vacuoles or extracellularly
<lrreversible injury(비가역적 손상)>
1) Mitochondria: 심한 사립체 팽창, mitochondria matrix의 aggregation에 의한 large amorphous flocculent densities
2) Lysosome: Lysosome의 swelling 또는 rupture
3) Membrane: 심한 세포막 손상, extracellular myelin figures
4) Nucleus: 핵농축(pyknosis), 핵붕괴(karyorrhexis), 핵용해(karyolysis)
<Ischemic-reperfusion injury>
가역적 손상의 경우, 허혈조직에 혈액이 재관류될 경우 세포의 회복이 촉진될 수 있으나, 역설적으로 세포 손상을 악화시키고 세포 죽음을 초래할 수도 있는데 이를 ischemic-reperfusion injury라고 합니다.
재관류 시 장기(심장, 뇌, 일부 신장)가 완전히 망가질 경우도 있어 lschemia-reperfusion injury는 myocardial and cerebral infarction 동안의 tissue damage와 blood flow를 회복시키려는 therapies에 기여하기 때문에 임상적으로 중요합니다.
[mechanisms of reperfusion injury]
- Free radical
Parenchymal cell, endothelial cell, 같이 따라 들어오는 leukocyte에 의해 free radical이 생겨 membrane damage가 더 활성화됩니다. 또한 free radical과 Ca 2+가 coupling이 되지 않아 mitochondria나 cell membrane을 파괴합니다.
- inflammation
재관류되기 전 허혈 상태의 necrosis로 인해 염증세포가 많이 동원되는데, neutrophil 등은 ROS를 많이 생성하게 되고 reperfusion injury가 악화되는 결과를 낳습니다.
- Complement system
ischemia가 있는 곳에 lgM antibody가 많이 침착되어 있는데, 혈류가 resume되면 혈액 속 보체단백질이 항체와 붙어 활성화돼 injury가 발생합니다. 이 때 항체는 보체단백질을 고정시키는 역할을 합니다.
<Chemical injury>
1) Direct toxicity
-> Chemical이 들어가 세포에 직접적인 영향을 줍니다. 세포 안에 존재하는 Critical molecule에 직접 binding해서 해당 물질의 흡수, 배출, 농축에 관여하는 기관의 손상을 유발합니다.
- Mercury chloride
- Cyanide
- Many anticancer drugs or antibiotics
2) indirect toxicity
-> 체내에서 reactive toxic metabolite가 되어 세포 손상을 유발합니다.
- CCI4는 Cyt P450에 의해 CCI3 radical이 되고, lipid peroxidation이 일어나 membrane을 깨게 됩니다.
이후 두 가지 손상 유발 경로가 있습니다.
첫 번째는 막 손상이 일어나 polyribosome이 떨어지고 apoprotein 합성이 감소하며 간의 지방 대사 억제로 fatty liver가 됩니다.
두 번째로는 Direct하게 lipid peroxidation에서 membrane damage이 발생해서 necrosis 과정이 진행됩니다.
<Apoptosis가 잘못되었을 때 일어나는 질병>
1) Associated with defective apoptosis and increased cell survival
- Cancer: Apoptosis가 일어나지 않아 죽어야 할 세포가 죽지 않는 것
- Autoimmune disease: T cell이 죽지 않아 면역 반응이 증가
2) Associated with increased apoptosis and excessive cell death(neurodegenerative disease)
- Alzheimer's disease/Parkinson's disease: 뇌에 있는 신경세포가 과도하게 죽어 발생
<intracellular accumulation의 mechanism>
1) abnormal metabolism
- 대사 과정이 잘 이루어지지 않아서 물질이 축적됨
- 원인: 정상 내인성 물질로 생성은 정상이지만 신진대사가 늦어 제거가 더디거나, 생산이 과할 때 발생합니다.
- ex> fatty liver
2) defect in protein folding, transport
- protein mutation 등으로 인해 비정상적 단백질이 세포 내에 축적됨
- 원인: 돌연변이에 의한 산물이어서 protein folding이나 transport가 늦거나 degradation이 효과적이지 못할 때 발생합니다.
- ex> alpha1 antitrypsin deficiency
3) Lack of enzyme
- lnborn error of metabolism 등으로 인해 효소가 없어 효소의 기질이 축적됨
- 원인: 정상 내인성 물질을 기질로 하는 효소의 기능에 결함이 있어 대사되지 못하는 경우에 발생합니다.
- ex> glycogen storage disease
4) ingestion of indigestible materials
- 우리가 소화하지 못하는 물질
- 원인: 비정상적 외인성 물질이 소화되지 못하거나 이송이 어려운 경우에 발생합니다.
- ex> tatoo