<지혈이 이루어지는 단계>
1) 세동맥 수축(arteriolar constriction)
2) 일차 지혈(primary hemostasis): 혈소판의 활성화에 의한 혈소판의 응집
3) 이차 지혈(secondary hemostasis): 혈액응고에 의한 fibrin 축적(blood clot 형성)
4) blood clot의 안정화 및 재흡수
<세동맥 수축(arteriolar constriction)>
혈관 손상 직후 신경반사에 의해 일시적으로 혈관 수축이 일어납니다.
TxA2은 platelet의 응집을 촉진하는데에 중요한 물질입니다. 아스피린은 COX(cyclooxygenase) inhibitor이기에 심장질환 예방을 위해 아스피린을 장기간 복용하면 TxA2의 생성이 줄어 platelet의 응집이 일어나지 않습니다.
이런 이유로 인해 아스피린을 복용하는 사람은 작은 수술이라도 지혈이 되지 않아 위험할 수 있고 따라서 복용을 끊고 며칠은 지나야 수술이 가능합니다.
<일차 지혈(primary hemostasis)>
1) 혈소판 부착
혈관이 손상되면 혈관의 내피세포 아래 basement membrane이 혈액에 노출되고 그 후 세포외기질(ECM)의 collagen, vWF가 혈액에 누출되서 두 물질이 혈소판의 adhesion을 유발합니다.
2)혈소판 활성화
혈소판이 부착되고 활성화가 유발됩니다. 활성화된 혈소판의 표면으로 negatively charged phospholipids가 이동하고, 이 phospholipid는 칼슘에 대한 부착력이 크며 혈액응고인자들이 결합할 자리를 제공하므로 혈액응고시스템이 활성화됩니다.
3) 혈소판 분비 반응 촉진
활성화된 혈소판에서 과립 분비반응이 일어납니다.
이 때 'ADP(Adenosine Diphosphate)', '트롬복산(Thromboxane) A2(TXA2)'는 혈소판을 활성화해 더욱 많은 혈소판을 불러와서 응집을 강화시키는 역할을 합니다.
4) 혈소판 응집
혈소판 표면에 발현이 증가된 Gpllb/llla가 fibrinogen에 대한 부착이 증가합니다. 이 fibrinogen이 주위 혈소판 사이의 bridge를 형성하고 응집(aggregation)을 일으킵니다.
<이차 지혈(secondary hemostatis)>
혈액응고에 의한 fibrin의 축적되는 혈액응고과정(coagulation cascade)로 시작은 tissue factor입니다.
불활성 상태의 응고인자를 활성화된 응고인자(대부분 효소, enzyme)로 전환시켜 thrombin을 활성화하도록 디자인 되었습니다. 활성화된 thrombin은 serine protease activity가 있어 수용성 혈장단백질인 섬유소원(fibrinogen)을 불용성 섬유단백인 섬유소(fibrin)으로 전환시키고, fibrin monomer가 중합되어 polymer을 형성, 그물망(meshwork)을 형성하여 RBC, platelet 등을 붙잡고 혈액 응괴를 만듭니다. Fibrin은 혈소판 응집을 더욱 단단하게 만들어, secondary hemostatic plug를 형성하여 혈관 손상부위에 단단하게 고정해 출혈을 막습니다.
<혈전의 정의와 혈전 형성의 주요 원인>
혈전의 정의: 정상 또는 손상된 혈관 내에서 과도하게 blood clot가 형성된 것
혈전의 원인: 혈관 내피의 물리적/기능적 손상, 혈류의 변화(alteration of normal blood flow), 혈액응고 항진상태(hypercoagulability, thrombophilia)
1) 혈관 내피의 물리적/기능적 손상
- 혈관 내피의 물리적 손상 같은 경우 혈관 내피의 손상에 의해 vWF가 노출되고, 조직인자(tissue factor)가 배출됩니다.
이에 따라 혈소판의 부착, coagulation cascade에 의한 응집이 형성되게 되고 이들은 혈전 형성의 기본 요소가 됩니다.
- 혈관 내피의 기능적 손상(혈관 내피세포의 비정상적 활성)같은 경우 원래 정상적인 혈관 내피세포는 혈액 응고와 혈전 형성을 억제하고 있지만, 염증과 같은 자극에 의해 비정상적으로 활성화되어 손상이 없는 intact한 혈관에서도 혈전이 형성될 수 있으며 이를 endothelial activation or dysfuction이라고 합니다.
세부적으로 손상이 없는 정상 혈관 내피세포의 비정상적인 활성화에 의해 blood clot이나 thrombus가 발생하는 경우는 다음과 같습니다.
a. 유발인자
물리적 자극, 병원균, 염증성 매개물, 대사성 이상 등의 유발인자로 인한 경우
b. 응고촉진효과(pro-coagulant change)
- thrombomodulin의 발현 감소
- protein C의 발현 감소
- TFPI의 발현 감소로 tissue factor의 증가
c, 섬유소 용해 억제 효과(anti-fibrinolytic effect)
- t-PA의 생성 감소
- plasminogen activator inhibitor(PAIs)의 분비가 증가되서 섬유소 용해가 억제됩니다.
2) 혈류의 변화
a. 혈전 형성 기전
- 혈관내피세포 활성화로 adhesion molecule과 염증성 물질의 발현이 증가하고 조직인자(tissue factor)의 배출이 증가하면 혈액응고(procoagulant) 및 염증세포의 부착(adhesion)이 촉진됩니다.
- 혈류의 정체나 와류로 인해 정상적인 혈액 흐름(laminar flow)이 저해되면, 혈소판이 혈관 내피세포와 접촉할 기회가 높아집니다. 또 응고인자 희석과 항응고인자의 유입은 저하됩니다.
b. 관련 질환
- 죽상동맥경화증(atherosclerosis)
- 대동맥류(aortic aneurysm)
- 전성 적혈구 증가증(polycythemia vera)
- 겸상 적혈구 빈혈증(sickle cell anemia)
3) 혈액응고 항진상태
a. 일차적 원인(유전적)
- Factor V 유전자 돌연변이
- prothrombin 유전자 돌연변이
- Factor Vlll, lX, Xl, fibrinogen 증가
b. 이차적 원인(휙득적)
- 혈액의 정체: 오랫동안 누워있는 경우, 심근경색(myocardial infarction) 등
- 혈액응고시스템 항진:조직(혈관) 손상, 악성종양, 혈액질환, 임신, 피임제 복용 등